近日，多家新闻媒体报道了来自武汉中心医院新冠肺炎重症感染的两位医生的治疗进展，两位医生从最早的昏迷到目前已经可以下床站立，治疗是成功的，但却出现了皮肤变黑，昔日帅小伙变成了如今的黑小伙，样子让人心疼。

那么，是什么原因导致的这两位医生患者皮肤变黑呢？原来是多黏菌素B惹的祸。参与诊治的医师分析原因解释道：由于两位医生患者病情危重并出现了严重的继发感染，他们对其使用了多黏菌素B等药物进行治疗。皮肤色素沉着是多黏菌素B的一个比较严重的不良反应。

多黏菌素B、多黏菌素E傻傻分不清？

多黏菌素是多肽类抗生素，上世纪50年代开始用于革兰氏阴性杆菌的治疗，由于其肾毒性和神经毒性较大被其他更安全的抗菌药物取代，但近年来随着对碳青霉烯类耐药的革兰氏阴性细菌耐药形势日益严峻，可选择药物有限，临床重新启用多黏菌素。主要针对多重耐药细菌（MDR）和泛耐药细菌（XDR）如：假单胞菌属、鲍曼不动杆菌、肠杆菌属的治疗。

多黏菌素是一组碱性多肽类抗生素的总称，主要有A、B、C、D、E 5种。用于临床的多黏菌素主要为多黏菌素 B(polymyxin B，PMB)和多黏菌素 E(colistin，CST，又称黏菌素)，多黏菌素B、E仅有一个氨基酸的差异^[1]。多黏菌素B常用剂型为注射用硫酸多黏菌素B，多黏菌素E常用剂型是注射用硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸盐（colistin methanesulfonate，CMS）。黏菌素甲磺酸盐是不具有活性的药物前体，需要给药后在体内转化为 CST 发挥抗菌疗效。

色素沉着多发生于治疗早期，不影响治疗效果

关于多黏菌素B导致成人皮肤色素沉着的不良反应，最早的文献报道见于2007年^[2]，两个回顾性病例对照研究分别报道了多黏菌素B引起皮肤色素沉着的发生率为8%^[3]和15%^[4]。发病人群在新生儿、儿童、成人中均有所报道，由于总体病例数较少，无法判定该类不良反应与人种、性别、年龄、疗程等的关系。色素沉着多出现在治疗早期，最早见于用药后第3日^[3]，多在用药7～14天时肤色加深明显，也有在治疗后20余日才出现肤色加深的报道^[2]。主要发生在头颈部、胸部等部位，个别患者四肢也会出现，无疼痛或瘙痒感^[5]。色素沉着一般是可逆的，但恢复较慢。大多成年患者在停药后3～5个月肤色渐好转^[6]，儿童患者相对成人恢复的会快一些。

色素沉着的严重程度应该与用药疗程长短或累积剂量有一定的关系，但无法从病例报道中得到足够证据。由于能用到多黏菌素B的患者均为重症感染者，尚无病例因该不良反应而停药，因此整体治疗结果与该不良反应并无明显相关性。

多黏菌素B导致色素沉着的作用机制

多黏菌素B导致皮肤色素沉着的机制尚不明确，推测可能的机制为^[7]：

（1）多黏菌素B诱导组胺的释放和黑色素的合成，组胺可以激活黑素细胞的H₂受体，上调酪氨酸酶和蛋白激酶A的活性，促进黑色素生成，这也解释了为何色素沉着多发生在头颈部，因为这里的皮肤含有更多的黑素细胞。

（2）患者皮肤活检的组织病理学结果发现了表皮朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞的增殖，朗格汉斯细胞在慢性炎症性皮肤病中起着至关重要的作用，因此意味着患者可能处于炎症后病理进展阶段。

（3）有研究发现，白介素-6(IL-6)可以抑制黑素细胞的增殖和黑色素的生成，而多黏菌素B导致皮肤色素沉着的患者中IL-6的表达增加，可能是为了起到调节作用。

临床还有哪些药物易引发色素沉着？

色素沉着是皮肤科常见疾病。除了多粘菌素B外，可引起色素沉着的药物还有很多，且色素沉着的发病部位、类型、程度和发病机制各有不同。常见的药物^[8]有：

v  眼科用药：以拉坦前列素为代表的前列素类似物，可引起虹膜、睫毛和眼周

的色素沉着，停药后虹膜色素沉着不可逆；

v  抗细菌药：β内酰胺类（青霉素V钾、头孢氨苄）、四环素类（米诺环素）、  

喹诺酮类（诺氟沙星）；

v  抗真菌药：酮康唑、伏立康唑；

v  抗结核药物：吡嗪酰胺；

v  抗病毒药物：齐多夫定；

v  抗肿瘤药物：伊马替尼、羟基脲、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶等；

v  神经系统用药：氯丙嗪、氯米帕明、氯氮平、丙戊酸钠等；

v  心血管系统用药：胺碘酮、钙离子拮抗剂（卡托普利等）；

v  抗疟药：氯喹、羟氯喹、喹宁可引起蓝黑色色素沉着；

v  中药：何首乌、雷公藤和火把花根片可引起眼或面部色素沉着。汉防己甲素

长期应用可导致面部、指/趾甲、四肢出现紫褐色不规则色素沉着斑。

【参考文献】：

[1]  Kwa A, Kasiakou SK, Tam VH, et al. Polymyxin B: similarities to and differences

from colistin (polymyxin E)[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2007,5(5):811-821.

[2]Knueppel RC, Rahimian J. Diffuse cutaneous hyperpigmentation due to tigecycline or polymyxin B[J]. Clin Infect Dis, 2007, 45(1): 136-138.

[3]Mattos KP, Lloret GR, Cintra ML, et al. Acquired skin

hyperpigmentation following intravenous polymyxin B treatment: a

cohort study[J]. Pigment Cell Melanoma Res, 2016,29(3):388-390.

[4]  Mattos K, Cintra ML, Gouvea IR, et al. Skin hyperpigmentation following intravenous polymyxin B treatment associated with melanocyte activation and inflammatory process[J]. J Clin Pharm Ther, 2017,42(5):573-578.

[5]  Garval E, Vuiblet V, Durlach A, et al. Skin pigmentation induced by meropenem and levofloxacin[J]. Ann Dermatol Venereol, 2017, 144(12): 793-798.

[6]  Shih LK, Gaik C L. Polymyxin B inducedgeneralized skin hyperpigmentation in infants [J]. J Pediatr Sci, 2014, 6: e215.

[7]  陈玥, 买淑霞, 温欣茹,等. 多粘菌素B导致成人皮肤色素沉着的文献分析[J]. 中国药物应用与监测, 2019, 16(3):161-164.

[8]  刁丽, 彭军, 王淑梅. 药物诱导的皮肤色素沉着研究进展[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2013, 27(12):101-103.