3月4日，国家卫健委印发《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》，免疫疗法首次亮相，是本次新冠肺炎诊疗方案修订的亮点之一。

针对重症、危重症患者，增加托珠单抗用于免疫治疗，适应症为：双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测白介素6（IL-6）水平升高者。托珠单抗为何被推荐用于治疗新冠肺炎？托珠单抗在抑制细胞因子风暴中的应用？什么是单克隆抗体？托珠单抗在临床使用中有哪些注意事项？药师为您逐一解答。

托珠单抗为何被推荐用于治疗新冠肺炎？

托珠单抗（Tocilizumab），商品名：雅美罗，罗氏制药旗下的一款重磅抗炎药，是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，是中国唯一上市的IL-6通路抑制剂，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞通过DNA重组技术制得。该药2013年在中国上市，在中国获批的适应症是类风湿关节炎（RA）和全身型幼年特发性关节炎（sJIA）。

在筛选治疗新冠病肺炎的有效药物时，药物靶点的选择非常关键。药物靶点就是指药物在体内的作用结合位点。

细胞因子风暴目前被认为是新冠肺炎患者向重症和危重症发展的转折点。所谓细胞因子风暴，也称炎症风暴，是由感染、药物或疾病引起的免疫系统过度激活，体液中多种细胞因子短时间内大量释放，激活免疫系统火力全开，导致系统性炎症损伤，一旦发生可引发多器官功能衰竭，甚至威胁生命。根据目前新冠病毒感染者尸检和穿刺组织病理结果，就有肺脏、脾脏、心脏、肝脏等器官出现变性、坏死的证据。

白介素6（IL-6）作为关键的细胞因子，是新冠病毒感染诱发炎症风暴的重要通路。托珠单抗的作用靶点正是阻断IL-6的信号通路，从而抑制人体免疫系统，避免免疫细胞攻击人体器官，造成损伤，能有效阻断细胞因子风暴，阻止患者向重症和危重症转变，从而降低病死率。因此托珠单抗被推荐应用于新冠肺炎治疗。

托珠单抗“抑制白介素6信号通路原理图（摘自中国科学技术大学网站）

托珠单抗在抑制细胞因子风暴中的应用探索

1.托珠单抗治疗CAR-T引起的细胞因子风暴

CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种细胞免疫治疗技术，用于治疗特定类型的癌症，但治疗过程很容易引发细胞因子风暴，使得治疗前功尽弃。在2014年《新英格兰》杂志一篇文献报道，发现IL-6是CAR-T疗法细胞因子风暴的核心细胞因子，使用托珠单抗可迅速缓解症状、且不影响CAR-T的疗效，被推荐为CAR-T相关严重细胞因子风暴的一线治疗。

2017年8月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准托珠单抗用于治疗细胞因子释放综合征。

2.托珠单抗治疗新冠肺炎感染合并的细胞因子风暴

2020年2月13日，在中国临床研究注册网站，一项前瞻性的、多中心、随机对照研究评估托珠单抗对新冠肺炎疗效及安全性的研究正式开展，预纳入188例患者（试验组及对照组各94例）。研究由中国科大附属第一医院牵头，第一阶段的临床研究中14例新冠肺炎患者在治疗前均有两肺弥漫性病变，其中11例持续发热。采用“托珠单抗+常规治疗”的新治疗方案治疗后，11例发热患者体温24小时内全部降至正常，至今稳定。

什么是单克隆抗体？

单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。通常采用杂交瘤技术来制备，具有纯度高、灵敏度高、特异性强、交叉反应少等优点。

单克隆抗体的一般生产方法

单克隆抗体具有三种独特的作用机制，分别为靶向效应、阻断效应和信号传导效应。单克隆抗体药物主要用来治疗肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病，在癌症治疗方面的疗效尤为突出，主要是利用其靶向性来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫。

托珠单抗的临床应用

（一）用法用量

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》推荐托珠单抗用量为：首次4-8mg/kg，推荐剂量为400mg、0.9%生理盐水稀释至100ml，输注时间大于1小时。

如果首次用药疗效不佳，可以在12个小时后，再追加应用一次，剂量与首次一致。但是累计给药次数最多2次，且单次剂量不能超过800mg。

（二）注意事项

1.     本药可致肝毒性，在谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高超过5倍正常上限的患者，不推荐使用托珠单抗。

2.     应警惕患者中出现的中枢脱髓鞘病发作的潜在征象。

3.     轻中度肾功能损害者无需调整剂量。

4.     血小板计数低于100×109/L的患者慎用。

5.     中性粒细胞绝对计数低于2×109/L的患者慎用。

6.     使用本药期间及停药后三个月内，有生育能力的女性需采取有效的避孕措施。

（三）禁忌症

在试用于新冠肺炎治疗过程中，需要注意过敏反应，有结核等活动性感染者禁用。

（四）相互作用

（五）不良反应

最常见的不良反应为：上呼吸道感染、肝酶升高、血脂参数升高、头痛和腹泻等。

（六）贮藏

2～8℃，避光保存和运输，不得冷冻。

药师提醒:

1、托珠单抗临床应用中应密切监测患者血液学指标，以及肝功、肾功，若出现不耐受情况应权衡利弊调整药物剂量或停药。

2、警惕药物相互作用，合并使用甲泼尼龙、茶碱、阿托伐他汀等经CYP450代谢的药物时，在患者开始或中止托珠单抗治疗时，应对其药效或药物浓度进行监测，需要时对这类药物进行个体化剂量调整。

参考文献：

1、《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》，国家卫生健康委员会.

2、Toshio Tanaka et al. Immunotherapeutici mplications of IL-6 blockade for cytokine storm,Immunotherapy (2016) 8(8),959–970

3、《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）》，国家卫生健康委员会

4、ROBERT Q. LE et al.FDAApproval Summary: Tocilizumab for Treatment of Chimeric Antigen Receptor T Cell-Induced Severe orLife-Threatening Cytokine Release Syndrome, the oncologist,2018;23:943-947.

5、Shannon L. et al. Chimeric AntigenReceptor T Cellsfor Sustained Remissions in Leukemia, Th e new england journalo f medicine.2014.

6、托珠单抗说明书